Grundsätzliches

Wie funktionieren RNA-Impfstoffe?

Die Suche nach Impfstoffen gegen das SARS-Cov-2 Virus läuft auf Hochtouren. Insbesondere die Verwendung von RNA (Ribonucleic Acid; deutsch: RNS, Ribonukleinsäure) steht im Fokus des öffentlichen Interesses. Am 9. Nov. 2020 haben die Pharmafirmen Pfizer und BioNTech erste Erfolge in einer Phase 3 Studie eines RNA-Impfstoffs bekannt gegeben. Auch andere Firmen setzen auf diesen Impfansatz. Doch was zeichnet RNA-Impfstoffe aus und warum sind sie besonders interessant?

Vereinfachte Darstellung einer Immunantwort

Vereinfachte Darstellung der Vorgänge einer primären Immunantwort (Quelle: Wikipedia)

Wie funktioniert das menschliche Immunsystem?

Das menschliche Immunsystem basiert darauf, dass körperfremde Substanzen durch sog. Antikörper oder Immunzellen erkannt und anschließend vernichtet werden. „Körperfremd“ können sowohl Einzelsubstanzen als auch Krankheitserreger wie Viren, Bakterien oder Pilze sein. Viren und Co. können anhand spezifischer Moleküle erkannt werden, die sie auf ihrer Oberfläche tragen. Dazu werden die Krankheitserreger von speziellen Immunzellen aufgenommen und in ihre Bestandteile zerlegt (sozusagen „verdaut“). Diese Bestandteile (sie werden Antigene genannt) werden zusammen mit speziellen körpereigenen Molekülen (MHC I und MHC II; wichtig für die Unterscheidung zwischen fremden und körpereigenen Stoffen) in die Oberfläche der Immunzellen eingelagert. Dort können sie von Antikörpern und anderen Immunzellen entdeckt und als fremd erkannt werden. Wichtig dabei: In unserem Körper gibt es für praktisch jede Fremdsubstanz (Antigen) einen Vorrat von – spezifisch auf sie reagierenden – Antikörpern und Immunzellen. Dieser Vorrat wird bereits in der Kindheit bei der Reifung des Immunsystems angelegt und hält ein ganzes Leben.

Über eine komplizierte Kaskade von Folgereaktionen wird das Immunsystem durch massenhafte Vermehrung der Antikörper und der Immunzellen fit gemacht, um das Virus im gesamten Körper zu erkennen und zu vernichten. Wird eine Fremdsubstanz zum ersten Mal vom Immunsystem erkannt, dauert die Aktivierung des Immunsystems einige Tage bis Wochen. Während der akuten Abwehrreaktion werden sog. Gedächtniszellen produziert, die erheblich langlebiger sind als die Antikörper. Kommt es zu einem neuerlichen Kontakt mit der Fremdsubstanz (dem Antigen des Virus), werden die Gedächtniszellen sehr schnell massenhaft vermehrt, sodass die Aktivierung des Immunsystems viel schneller als beim Erstkontakt erfolgt. Krankheitserreger werden vernichtet bevor sie sich im Körper vermehren können. Dies ist gemeint, wenn man sagt „Ich bin Immun gegen ein Virus“.

Wie funktionieren konventionelle Impfstoffe?

Herkömmliche Impfstoffe bestehen aus abgetöteten oder in ihrer krankmachenden Eigenschaft abgeschwächten Viren oder Bakterien. Zum Teil werden auch nur Antigene zur Immunisierung benutzt. Insgesamt ist die Immunisierung eine komplizierte Angelegenheit. Die Aktivierung des Immunsystems hängt von vielen Faktoren ab und kann unterschiedlich gut gelingen. Zudem ist es wichtig, keine „überlebenden“ Viren/Bakterien im Impfstoff zu haben – sonst besteht die Gefahr, dass die Krankheit wegen der Impfung ausbricht. Um die Wirksamkeit, die Dosierung, die möglichen Nebenwirkungen und die Dauer des Impfschutzes verlässlich zu bestimmen, dauert die Zulassung eines Impfstoffes normalerweise mehrere Jahre. Insbesondere die Burteilung von Nebenwirkungen und Wirkamkeitsdauer kann nicht ohne Risiko merkbar verkürzt werden.

Was machen RNA-Impfstoffe anders?

RNA – genauer: mRNA – wird von Zellen benutzt, um Eiweißmoleküle (Proteine) zu produzieren. Normalerweise entsteht ein mRNA-Molekül, weil die Zelle ein bestimmtes Protein herstellen will. Dazu wird der Bauplan für das Protein von der DNA, in der die Baupläne für alle Proteine der Zelle enthalten sind, in ein mRNA-Molekül kopiert. Dieses bewegt sich zu den Proteinfabriken der Zelle (den Ribosomen), wo anhand seines Bauplans das entsprechende Protein zusammengebaut wird.

Dieser normale Vorgang in unseren Körperzellen wird bei der RNA-Impfung ausgenutzt. Im Gegensatz zu herkömmlichen Impfstoffen wird nicht das Antigen oder der abgeschwächte bzw. abgetötete Krankheitserreger selbst für die Impfung verwendet, sondern ein RNA-Strang, der den Bauplan für das Antigen enthält. Wichtig zu wissen: Antigene von Krankheitserregern sind fast immer Proteine.

Wenn man also mRNA mit dem Bauplan für das Antigen künstlich (im Labor) herstellt und sie in Körperzellen einschleusen kann, wird das Antigen in der Zelle durch die zelleigenen Proteinfabriken synthetisiert und an der Zelloberfläche dem Immunsystem präsentiert. Damit ist man genau da angelangt, wo auch die konventionelle Immunisierung hin will. Wenn alles gut geht, wird eine Immunisierung gegen das Antigen und damit den Krankheitserreger erreicht.

Die Stärke der Immunantwort hängt u.a. davon ab, welches Antigen des Krankheitserregers man produzieren lässt (ein Virus oder Bakterium hat viele verschiedene Antigene), wie gut man mRNA in die Zellen hineinbekommt (oft wird mRNA in winzige Fettkügelchen – Lipidnanopartikel (LNP) genannt – eingeschlossen, die den Transfer in die Zelle ermöglichen), wie schnell eine mRNA in der Zelle abgebaut wird etc.

Zudem besteht die Gefahr, dass es bei übermäßiger Produktion des Antigens zu einer Autoimmunreaktion kommen kann, bei der das Immunsystem so stark angeregt wird, dass es körpereigenes Gewebe angreift. Es gibt verschiedene Maßnahmen, um diese Gefahr zu minimieren. Wie bei der Entwicklung herkömmlicher Impfstoffe muss die Dosierung, die Wirksamkeit, die Nebenwirkungen und die Dauer der Immunisierung in klinischen Studien bestimmt werden.

Welche Vorteile hat die RNA-Immunisierung?

  • Das Verfahren stellt eine universelle Methode für die Immunisierung gegen alle möglichen Krankheitserreger dar. Mit den heutigen Methoden der DNA-Sequenzierung von Viren bzw. Bakterien können mögliche Antigene rasch identifiziert werden. Die Synthese der entsprechenden Antigen-RNA ist schnell und in großen Mengen möglich und gilt als relativ kostengünstig.
  • Eine „Entgleisung“ von herkömmlichen Tod- oder Lebendimpfstoffen mit nachfolgendem Ausbruch der Erkrankung, gegen die geimpft wird, ist prinzipiell ausgeschlossen. Denn es wird nur ein (kleiner) Bestandteil des Erregers produziert, der die Krankheit nicht auslösen kann.

Insgesamt ist die RNA-Immunisierung eine geniale Idee, die ein großes Potential für die Impfung gegen alle möglichen Krankheitserreger hat. Im Gegensatz zur Entwicklung herkömmlicher Impfstoffe muss keine individuelle Methodenentwicklung zur Vermehrung und Abtötung/Abschwächung der Krankheitserreger durchgeführt werden. Vereinfacht gasagt: man hat ein gemeinsames Rezept zur Impfstoff-Entwicklung und muss nicht viele verschiedene Rezepte ausprobieren.

Aufgrund der Neuheit der Methode und der Tatsache, dass es bisher noch keinen zugelassenen RNA-Impfstoff gibt, muss aber eine sorgfältige Prüfung eines Impfstoffs – insbesondere auf schwere Nebenwirkungen – durchgeführt werden (bei früheren Impfstoff-Entwicklungen hat es mehrfach große Probleme mit Nebenwirkungen bzw. Produktionsfehlern gegeben, die zur oft beklagten Impfskepsis beigetragen haben). Zu beachten ist, dass die Ermittlung von langfristigen Nebenwirkungen und der Wirkdauer der Impfung Zeit braucht und nicht beliebig durch Massentestung oder andere Maßnahmen abgekürzt werden kann. Dies gilt – trotz des immensen Zeitdrucks – auch für die Impfstoffe gegen SARS-Cov-2.

Posted by Günther Schmelzeisen-Redeker in Grundsätzliches

Mathematik in Naturwissenschaften und Medizin

Illustration Mathematisches Modell

Illustration der Funktion eines mathematischen Modells: Parameterwerte werden in die mathematischen Gleichungen des Modells eingetragen; das Modell errechnet daraus eine Vorhersage

Viele Diskussionen in der Corona-Krise drehen sich um die Anwendung mathematischer Methoden. Statistische Auswertungen, mathematische Modelle der Krankheitsausbreitung und ihrer Auswirkungen auf die Auslastung des Gesundheitssystems sind zentrale Elemente des Krisenmanagements und der Information der Öffentlichkeit.

Mathematik ist von zentraler Bedeutung für praktisch alle Wissenschaften, die quantitative Aussagen machen – also die empirischen Wissenschaften wie Naturwissenschaften, Medizin, Wirtschaftswissenschaften etc. Der große Vorteil der Mathematik ist, dass die Richtigkeit ihrer Gesetze von irgendwelchen Beobachtungen unabhängig ist. Innerhalb der Mathematik kann man die Richtigkeit mathematischer Zusammenhänge logisch streng und allgemein beweisen.

In den empirischen Wissenschaften jedoch stehen Beobachtungen und Messungen an erster Stelle. Mathematik wird benutzt, um die Beobachtungen genauer erfassen und quantitativ beschreiben zu können. Man misst zum Beispiel die Zeit, die ein Stein braucht, um aus unterschiedlichen Höhen auf den Boden zu fallen. Und dann sucht man aus der großen Menge mathematischer Funktionen diejenige heraus, die die Beobachtung am besten beschreibt – in diesem Beispiel eine Parabel. Mit der mathematischen Funktion kann man dann Fallzeiten aus Höhen vorhersagen, für die gar keine Messungen vorliegen.

Die Richtigkeit dieser Berechnungen hängt davon ab, ob die mathematische Funktion die Wirklichkeit richtig beschreibt. Wenn man den Stein aus immer größerer Höhe fallen lässt, zeigen sich deutliche Abweichungen von der Parabelgleichung (in diesem Fall aufgrund der Luftreibung, die bei größeren Fallhöhen eine immer wichtigere Rolle spielt). Oder etwas anders ausgedrückt: das mathematische Modell des Steinfalls aus niedrigen Höhen ergibt falsche Vorhersagen für große Fallhöhen. Um die Vorhersagegenauigkeit zu erhöhen, müssen Reibungskräfte in der Formel berücksichtigt werden.

Diese grundsätzliche Beschränkung der Richtigkeit mathematischer Modelle gilt auch für die Corona-Krise. Vorhersagen können nur so gut sein, wie die mathematischen Formeln die wirklichen Zusammenhänge beschreiben. Zudem müssen alle Einflussfaktoren im Modell berücksichtigt werden, die Einfluss auf die Vorhersagen des Modells haben (ohne Berücksichtigung der Reibung macht dass Fallgesetz für Steine falsche Vorhersagen). Und bei Corona gibt es viele Einflussfaktoren (zum Glück nicht ganz so viele wie beim mathematischen Modell der Wettervorhersage oder der Algorithmen zur Vorhersage von Aktienkursen…).

Eine weitere Voraussetzung, dass Modelle richtige Vorhersagen machen können, sind korrekte Parameterwerte. Jedes Modell hat solche Parameter. Beim freien Fall ist dies die Beschleunigung des Steins durch die Erdanziehungskraft, bei der Reibung der Reibungskoeffizient: Eine Feder fällt langsamer als ein Stein, weil ihr Reibungskoeffizient viel größer ist. Bei Corona-Vorhersagen müssen die Werte von Parametern wie Ansteckungswahrscheinlichkeit, Altersstruktur, Mortalitäts- und Letalitätsrate etc. bekannt sein, um verlässliche Vorhersagen machen zu können. Je komplexer ein Modell ist, desto mehr Parameter beeinflussen die Vorhersage des Modells. Und desto wichtiger ist die Richtigkeit der Parameterwerte. Wenn dies nicht gewährleistet ist, gilt analog auch hier der Spruch über Statistik: Trau keinem Modell, das Du nicht selbst gefälscht hast…

Fazit:

Mathematische Modelle können helfen, die grundsätzlichen Mechanismen einer Pandemie zu verstehen, wenn alle Einflussgrößen und ihre Parameterwerte bekannt sind. Leider ist dies in der Realität fast nie der Fall, so dass Modellvorhersagen die Wirklichkeit nur eingeschränkt widerspiegeln. Vorhersagen zum Pandemieverlauf sind immer mit erheblicher Vorsicht zu betrachten.

Noch eine Bemerkung zum Schluss: Es ist bedeutend einfacher, korrekte Modelle im Nachhinein aufzustellen, wenn die Pandemie vorbei ist. Wie sagte schon Einstein sinngemäß: Voraussagen sind schwierig, insbesondere wenn sie die Zukunft betreffen…

Posted by Günther Schmelzeisen-Redeker in Grundsätzliches